佳择--国内∴首个缬沙坦复方制剂

　　通用名称：缬沙坦氢氯噻嗪胶囊

　　商品名称：佳择TM

　　英文名称：Valsartan and Hydrochlorothiazid Capsules

　　汉语拼音：Xieshatan Qinglusaiqin Jiaonang

　　产品介绍

　　本品为缬沙坦与氢氯噻嗪复方制剂。

　　【成份】每粒含缬沙坦80mg、氢氯噻嗪12.5mg

　　【性状】本品为胶囊▆剂，内容物为白色或类白〖色颗粒。

　　【药理毒理】

　　缬沙坦

　　缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素（AT）Ⅱ受体拮抗剂，它选择性的作ω用于AT1受体亚型，与AT1受体的亲和力比与AT2受体的亲和力〗强20000倍。AT1受体亚型介导∑　血管紧张素Ⅱ的生理反应，AT2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对AT1受体没有部分激动剂的活性。

　　对大多ω　数患者，单剂口服2小时内产☆生降压效果，4-6小时达作用高峰，降压效果维持至服药后24小时以上。在长期治疗中，治疗2-4周◆后达最大降压疗效，并ζ得以维持。与氢氯噻嗪联◎合应用显著地增强缬沙坦〖的降压作用。

　　突然终止缬沙坦治疗，不引起高血压“反跳”或其他副作用。

　　缬︾沙坦不影响高血压患者的空腹总胆固醇、甘油三酯、血糖或尿酸水平♀。

　　缬沙坦对ACE没有抑制作用，不引起缓激肽和P物质的潴留，故不易引起」咳嗽。

　　比较缬沙※坦与ACE抑制剂的临床试验证实々，缬沙坦组干咳的ぷ发生率（2.6%）显著低于ACE抑制剂组（7.9%）（P＜0.05）。在一项对曾接受ACE抑制剂治疗后发生干咳症状的患者进行的临床试验发现，缬沙坦组、利尿剂组、ACEI组分别有19.5%，19.0%，68.5%患者出现█咳嗽（P＜0.05）。在对照【临床试验中，用缬沙坦和氢氯噻嗪联合治疗的病人咳嗽的发生率为2.9%。

　　缬沙坦对其他已知的在心血管调节中起重要作△用的激素受体或离子通道无影响。

　　缬沙坦」在降低升高的血压，不影ㄨ响心率。

　　氢氯噻嗪

　　氢氯噻嗪的◤作用方式为抑制钠和氯离子的共转运，竞争氯离子作用部位能影响电解质的重吸收，这将直接增加钠和氯的排泄，并间接←减少血浆容积，继而增加血浆肾素活性▆，醛固酮分泌和钾排泄，使血清钾降低。

　　因为肾素—醛固酮系统是血管紧张素Ⅱ依赖性的，联合使用血管紧张【素Ⅱ受体拮抗剂可减少与噻嗪类利ω尿剂相关的钾丢失→。

　　在对照临床试验中显示，联合使用缬沙坦/氢氯噻嗪有明确的抗高血压作用，且比单独使用其中任何一种药物的作用更强。

　　【药代动力¤学】

　　缬沙坦

　　吸收：缬沙坦口服后□　吸收迅速，平均绝对生物利用度为23%（23±7），在研究的剂量范围内，药代动力≡学曲线呈线性。每天服用√一次时，缬沙坦◆很少引起蓄积，在男性和♀女性中，血浆浓度相似，无论是否与食物同服，8小时后的血药浓度相似。

　　分布：绝大部分缬沙坦（94-97%）与血◥清蛋白结合（主要¤是白蛋白），1周内达稳态。稳态分布容积约为17升。

　　清除：缬沙坦■以多指数衰变动力学代谢（α项半衰期＜1小时，终末半衰期卐约9小时＝。缬沙坦主要以原型排泄，70%从粪便排出，30%从尿排出。

　　氢氯噻嗪

　　吸收:氢氯噻嗪口服后快速吸收，达峰时间（tmax）大约为2小时。

　　分布和清除:氢氯噻嗪的分布和消除动力学是双指数的，终末半衰期为6-15小时。重复给药不改变氢氯噻嗪的动ㄨ力学。每天一次给药的蓄积非常小。口服给药后氢氯噻嗪的绝对生物利用度是60-80%。95%以上的吸收剂量以原型从尿液中排泄。

　　缬沙坦/氢氯噻嗪

　　与缬沙坦同】服，可使氢氯噻嗪的▼生物利用度大约降低30%；与氢氯噻嗪合用不会显著影响缬沙坦的药代动力学。相互作用对缬沙坦/氢氯噻嗪的联合使用没有影响.

　　特殊临床情况下的药代动力学

　　肾功能不⊙全的病人 在肌酐清←除率为30-70毫升/分钟的病人中，不需要调整本品的剂量。仅有30%的缬沙坦从肾排泄，因此，肾功〗能不全患者不必调整剂量（对】严重肾衰，见禁忌）。尚未见关于透析患者的研究，但鉴于缬沙坦与血浆蛋白高度结合，难以经透析清除。对于肾功能不全的病人，氢氯噻嗪的平均血浆峰浓度和AUC增加。由于＠ 肾脏清除的降低，在↓肾功能衰竭的病人中（肌酐清除率ㄨ为30-70毫升/分钟）平均清除半衰期约增加两倍。氢氯噻嗪可以通过透析而清除。

　　肝▲功能不全的病人 在轻度和中度肝功能不√全的病人中进行的药代动力学研究显示，缬沙坦的浓度大约是健康志愿者的两倍。对于重度肝脏功能不全的病人没有应用缬沙坦的资料（见禁忌）。肝脏疾病并不显著改变氢氯噻嗪的药代动力学，因而不需★要降低剂量。

　　【适应症】 用于治疗单一药物不能充分控制血压的轻～中度原发性高血压。

　　【用法用量】当用缬沙坦单一治疗不能满意控制血压时，用氢〇氯噻嗪25mg每日一次不能满意控制血压或发生低血钾时，可改用本品（含缬沙坦80mg/氢氯噻嗪12.5mg）每次一粒，每日一次，在服药2-4周内可达到最大的抗高血压疗效。

　　本品的服用与进餐时间无关。

　　对于轻至中度的肾功能衰竭病人（肌酐清除率≥30毫升/分钟）或轻至中度▃肝功能衰竭的病人，不≡需要调整剂量。

　　【不良反应】

　　在共包括1570名病人的两项对照临床试验中，730名病人接受缬沙坦与氢氯噻嗪的联合应用，报道的不良事件如下：

　　中枢神经系统▲ 常见（＞5%）：头痛（10.8%；安慰剂17.2%），眩晕。偶见（5-0.1%）：乏力，抑郁。

　　上呼吸道 偶见（5-0.1%）：咳嗽，鼻炎，鼻窦炎，咽炎，上呼吸道感染△，鼻出血。

　　胃肠道 偶见（5-0.1%）：恶心，腹泻，消化不良，腹痛。

　　下尿道 偶见（5-0.1%）：尿频，尿道感染。

　　肌肉骨骼系统 偶见（5-0.1%）：手臂或腿疼痛，关节炎，肌痛，扭伤和拉伤，肌肉痉挛。

　　其它 偶见（5-0.1%）：无力，胸痛，虚弱，病毒感染，视觉障碍，结膜炎。

　　临床对照试验发现，缬沙坦组、ACEI组中性粒细胞减少的◎发生率分别为1.9%、1.6%。缬沙坦组血清肌酐、血钾、总胆红素显著升高⊙者分别为0.8%、4.4%、6%，ACEI组分别为1.6%、6.4%、12.9%。

　　偶见肝功能指标升高。

　　对原发性高血压患者接受缬沙坦治疗来说，不需要特别监测实验室指标。

　　【禁忌症】

　　? 对本品中的任一成分♀或磺胺衍生物过敏。

　　? 妊娠（见妊＠娠和哺乳）。

　　? 严重的肝脏衰竭，胆汁性肝硬化或胆汁郁积。

　　? 严重的肾脏衰竭（肌酐清除率＜30ml/min）或无尿。

　　? 难治々性低钾血症、低钠血症或︼高钙血症和症状性高尿酸血症（痛风或＠ 尿酸结石病史）。

　　【注意事项】

　　血清电解质变化

　　与保钾利尿剂、补钾制剂、含钾的盐替代物或其它可以增加血钾水平（如肝素）的药〓物合用需要小心。因而应当定期监测血钾水♀平。

　　噻嗪类利尿剂与低钠血症和低氯性碱中毒有关。

　　噻嗪类药物可通过增加肾脏镁的排泄而引起低镁血◥症。

　　钠和/或血容〇量不足

　　极少数情况◢下，在严重缺钠和或血容量不足患者（如大剂量应用利尿剂），开始给予本品治疗时可能出现症状性低血压。在开始应用本品治疗前，应纠正低钠╱和/或血容量不足。

　　如发生低血压，应该让患者仰卧，必要时可以给予生理盐水。血压稳定后〒可以恢复治疗。

　　肾动№脉狭窄

　　在单侧或双侧肾动脉狭窄或孤立肾狭窄的▃病人中，没有使用本品的经验。

　　肾功能不全

　　对于肌酐清除率≥30毫升/分钟∏的病人不需要调整剂量。

　　肝功能不全

　　对于非胆汁郁积的轻度至中度肝功能不全的病人应小心使用本品。但是，由于缬沙坦每日80m g的◆剂量并未超过限度，以及氢氯噻嗪的药代动力♀学在肝功能不↙全时受到的影响并不显著，因此对这样的病人不需要调整剂量。

　　系统性红斑狼疮

　　噻嗪类利尿剂能引发或加重系统性红斑狼疮。

　　其它代谢紊乱

　　噻嗪类利尿剂可影响葡萄∑糖耐量和增加血清胆『固醇，甘油三脂和尿酸水平。

　　对驾驶和操纵机器能力的影响

　　与其它抗高▲血压药一样，服药患者在驾∮驶和操纵机器时应小心。

　　【孕妇及哺乳期妇女用药】 孕妇、哺乳期妇女↘禁用。

　　【儿童用药】 关于本品在儿童中治疗应用的研究资料尚不足。

　　【老年患者用药】

　　与青年志愿者相比，一些↓老年人（＞65岁）的缬沙坦浓度稍增高，但无临床意义。与年轻人相比，老々年人氢氯噻嗪的稳态浓度高且系统清除率显著降低◥。因而接受氢氯噻嗪治疗的老年病人需要密∞切监测。

　　【药物相互作用】

　　与其他抗高血压药物合用可以增加本品的抗高血压疗效。

　　与保钾利尿剂、补钾制剂或含钾的盐替代╱物、或其他可以增加血清钾的药物（如肝素）合用需要谨慎并监测血钾水平。有报道，同时使用锂、ACE抑制剂和/或噻嗪类利◇尿剂，可引起血清锂浓度可逆性升高和锂中毒。没有同时应用缬沙坦与锂的经验。因此，在联合应用锂和本品的情况※下，建议定期检测血清→锂水平。

　　因为本品中含有噻嗪类利尿剂的成分，所以可能发生下列相互作用：

　　与非甾体类抗炎药物合用（如水杨酸衍生物、吲哚美辛）可能减弱本品中噻嗪类成分的利尿和抗高血压的活性。如同时存在血容量不足则可能导致急性肾功能衰竭。

　　与排◆钾利尿剂（如呋塞米）、皮质激素、促肾上∑　腺皮质激素（ACTH）、两性霉素B、甘珀酸、青霉素G或水杨酸衍↙生物同时服用可以加剧钾和/或镁的丢失。当同时给予抗胆碱能药物（如阿托品，比哌立登）时，噻嗪类利尿剂的生物利用度可能增加，这可能是★胃肠道运动减弱和胃排空速度减慢的结果。有联合使用氢氯噻嗪和甲基多巴引起溶血性贫血的个例报道。消胆胺和考来替泊减少噻嗪类利尿剂的吸收。联合使用噻嗪类利尿剂和维ζ生素D或钙盐可以增强升高血钙的效果。联合使用环孢素可能增加高尿酸〖血症的危险性而引起痛风的症状。

　　【药物过量】

　　目前对本品过量尚无经验。用药过量后的主要症状可能为显著低血压。如果出现低血压，应让病人仰卧且给予液体和电♀解质替代治疗。

　　当氢氯噻嗪↓过量时，下列症状和体征也可能出现：恶心、瞌睡、血容量不足、电解质紊乱，引起心律失常Ψ和肌肉痉挛。

　　如果服∞药时间短可以催吐。如果服药时∴间已较长，应该给予适量①的活性炭。

　　【规格】每粒含缬沙坦80mg、氢氯噻嗪12.5mg 。

　　【贮藏】 室温，密闭保存。

　　【包装】 铝塑包装，7粒/板，1板/盒。

　　【有效期】 暂定二年。

　　【批准文号】国药准字H20041801